Diltiazem 66

+

Diltiazem (Diltiazem clorhidrato) - Descripción y Farmacología USP Drogas versión de prueba de 6 DESCRIPCIÓN clorhidrato de diltiazem clínica es un inhibidor de iones de calcio afluencia celular (bloqueador de los canales lentos). Químicamente, hidrocloruro de diltiazem es 1,5-benzotiazepin-4 (5) - ona, 3- (acetiloxi) -5-2- (dimetilamino) etil-2, 3-dihidro-2- (4-metoxifenil) -, monohidrocloruro, () - -. La estructura química es: H clorhidrato de cis Diltiazem es un polvo cristalino blanco a blanquecino con un sabor amargo. Es soluble en agua, metanol y cloroformo y tiene un peso molecular de 450,98. de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada contienen clorhidrato de diltiazem en cuentas de liberación prolongada a dosis de 120, 180, 240, 300, 360 y 420 mg. Diltiazem Clorhidrato de cápsulas de liberación prolongada también contiene: óxido de hierro negro, DC Red No. 40, gelatina, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polisorbato, povidona, simeticona, estearato de sacarosa, talco, y dióxido de titanio. Para la administración oral. Farmacología clínica se cree que los efectos terapéuticos de clorhidrato de diltiazem estar relacionada con su capacidad para inhibir la afluencia celular de iones de calcio durante la despolarización de la membrana del músculo cardiaco y liso vascular. Mecanismos de acciones Diltiazem produce su efecto antihipertensivo principalmente por la relajación del músculo liso vascular y la disminución resultante en la resistencia vascular periférica. La magnitud de la reducción de la presión arterial se relaciona con el grado de hipertensión: los individuos tanto hipertensos experimentan un efecto antihipertensivo, mientras que hay sólo una modesta caída en la presión arterial en normotensos. Hipertensión: Diltiazem HCl se ha demostrado que producen aumentos en la tolerancia al ejercicio, probablemente debido a su capacidad para reducir la demanda de oxígeno del miocardio. Esto se logra a través de la reducción en la frecuencia cardíaca y la presión arterial sistémica en las cargas de trabajo submáximas y máximas. Angina: Diltiazem ha demostrado ser un potente dilatador de las arterias coronarias, tanto epicárdicas y subendocárdicas. espasmos de las arterias coronarias espontáneas e inducidas por ergonovina son inhibidas por el diltiazem. En modelos animales, diltiazem interfiere con la corriente lenta hacia dentro (despolarizante) en el tejido excitable. Esto causa el desacoplamiento de excitación-contracción en diversos tejidos del miocardio sin cambios en la configuración del potencial de acción. Diltiazem produce la relajación del músculo liso vascular coronaria y dilatación de los grandes y pequeños de músculo liso vascular coronaria y dilatación de ambas arterias coronarias grandes y pequeños en los niveles de fármaco que causan poco o ningún efecto inotrópico negativo. Los resultantes aumentos en el flujo sanguíneo coronario (epicárdico y subendocárdica) se producen en modelos isquémicos y no isquémicos y son acompañados por disminuciones dependientes de la dosis en la presión arterial sistémica y disminuciones de la resistencia periférica. Hemodinámicos y electrofisiológicos Efectos Al igual que otros antagonistas de los canales de calcio, diltiazem disminuye la conducción sinoauricular y auriculoventricular en tejidos aislados y tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas. En el animal intacto, la prolongación del intervalo AH se puede ver en dosis más altas. En el hombre, el diltiazem previene el espasmo de la arteria coronaria espontánea y ergonovina-provocado. Se produce una disminución de la resistencia vascular periférica y una modesta caída en la presión arterial en individuos normotensos y en ejercicio estudios de tolerancia en pacientes con enfermedad isquémica del corazón, reduce la presión producto de la velocidad de la sangre del corazón para cualquier carga de trabajo dada. Los estudios realizados hasta la fecha, principalmente en pacientes con buena función ventricular, no han revelado evidencia de un efecto inotrópico negativo de salida cardiaca, fracción de eyección, y la presión diastólica final del ventrículo izquierdo no se han visto afectadas. Estos datos no tienen ningún valor predictivo con respecto a los efectos en los pacientes con mala función ventricular, y el aumento de la insuficiencia cardíaca se ha informado en pacientes con deterioro de la función ventricular preexistente. No existen todavía pocos datos sobre la interacción de diltiazem y beta-bloqueantes en pacientes con mala función ventricular. frecuencia cardíaca en reposo por lo general se reduce ligeramente por diltiazem. de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada producen efectos antihipertensivos tanto en las posiciones supina y de pie. La hipotensión postural se observa con poca frecuencia al asumir repentinamente una posición vertical. Sin taquicardia refleja está asociada con los efectos antihipertensivos crónicos. clorhidrato de Diltiazem disminuye la resistencia vascular, aumenta el gasto cardíaco (mediante el aumento de volumen de carrera), y produce una ligera disminución o ningún cambio en la frecuencia cardíaca. Durante el ejercicio dinámico, el aumento de la presión diastólica se inhiben mientras que la máxima presión sistólica alcanzable en general se reduce. terapia crónica con clorhidrato de diltiazem produce ningún cambio o un aumento de las catecolaminas en plasma. No se ha observado aumento de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona. clorhidrato de Diltiazem reduce los efectos renales y periféricas de la angiotensina II. modelos animales hipertensos responden a diltiazem con reducciones en la presión arterial y el aumento de la producción de orina y natriuresis sin un cambio en la relación sodio / potasio en la orina. En el hombre, se ha informado de natriuresis transitoria y kaliuresis, pero sólo en altas dosis intravenosas de 0,5 mg / kg de peso corporal. prolongación diltiazem-asociado del intervalo AH no es más pronunciado en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado. En los pacientes con síndrome del seno enfermo, diltiazem prolonga significativamente la duración del ciclo sinusal (hasta 50 en algunos casos). diltiazem por vía intravenosa en dosis de 20 mg prolonga AH tiempo de conducción y los períodos refractarios del nodo AV funcionales y eficaces en aproximadamente 20. En dos estudios controlados con placebo a corto plazo, doble ciego, en 256 pacientes hipertensos con dosis de hasta 540 mg / día, diltiazem de clorhidrato de cápsulas de liberación prolongada mostraron un aumento clínicamente sin importancia, pero estadísticamente significativo, relacionado con la dosis en el intervalo PR (0.008 segundos). No hubo casos de más de un bloqueo AV de primer grado en cualquiera de los ensayos clínicos (ver). ADVERTENCIAS Farmacodinámica En corto plazo, doble ciego, los ensayos clínicos controlados con placebo, clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada demostraron una respuesta antihipertensiva relacionada con la dosis en los pacientes con hipertensión leve a moderada. En un estudio de grupos paralelos de 198 pacientes recibieron cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem durante cuatro semanas. Los cambios en la presión arterial diastólica medidos al valle (24 horas después de la dosis) para el placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg y 540 mg fueron -5.4, -6.3, -6.2, -8.2 y -11.8 mm Hg, respectivamente . Supina presión arterial diastólica, así como de pie diastólica y sistólica de la sangre presiones también mostraron efectos de dosis-respuesta lineal estadísticamente significativas. Hipertensión: En otro ensayo clínico que siguió un diseño de escalada de dosis, clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada también reduce la presión sanguínea de una manera relacionada con la dosis lineal. la presión arterial diastólica en posición supina medido tras intervalos de dos semanas de tratamiento se redujo un -3,7 mm Hg con 120 mg / día versus -2.0 mm Hg con el placebo, por -7.6 mm Hg después de la escalada a 240 mg / día versus -2.3 mm Hg con placebo, por -8.1 mm Hg después de la escalada a 360 mg / día versus -0.9 mm Hg con el placebo, y por -10.8 mm Hg después de la escalada de 480/540 mg / día versus -2.2 mm Hg con el placebo. En un ensayo controlado con placebo, doble ciego de grupos paralelos (aproximadamente 50 pacientes / grupo, en pacientes con angina estable crónica), clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada a dosis entre 120 y 540 mg / día aumentó el tiempo de tolerancia al ejercicio. En artesa, 24 horas después de la dosificación, ejercer veces de tolerancia usando un protocolo de Bruce ejercicio, aumentado en un 14, 26, 41, 33 y 32 segundos más de la línea de base para el placebo y el 120 mg, 240 mg, 360 mg, y 540 mg tratada grupos de pacientes , respectivamente. En el pico, 8 horas después de la dosificación, la tolerancia veces respecto al valor basal ejercicio fueron estadísticamente significativamente mayor en un 13, 38, 64, 55 y 42 segundos para el placebo y 120 mg, 240 mg, 360 mg y 540 mg de hidrocloruro de diltiazem cápsula de liberación prolongada los pacientes tratados, respectivamente. En comparación con la línea base, clorhidrato de diltiazem pacientes tratados cápsulas de liberación prolongada experimentaron reducciones estadísticamente significativas de los ataques de angina y la disminución de los requisitos de nitroglicerina en comparación con los pacientes tratados con placebo. Angina: farmacocinética y el metabolismo Diltiazem se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, pero se somete sustancial efecto de primer paso hepático. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de una formulación de liberación inmediata (en comparación con la administración intravenosa) es de aproximadamente 40. Sólo 2-4 de diltiazem sin cambios aparece en la orina. La eliminación vida media en plasma de diltiazem es de aproximadamente 3,0 a 4,5 h. Los fármacos que inducen o inhiben las enzimas microsomales hepáticas pueden alterar la disposición de diltiazem. los niveles sanguíneos terapéuticos de diltiazem parecen estar en el intervalo de 40 a 200 ng / mL. Hay una salida de linealidad cuando concentraciones de dosis se aumentan la vida media se incrementa ligeramente con la dosis. Los dos metabolitos primarios de diltiazem son desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. El metabolito desacetil es aproximadamente 25 a 50, como potente vasodilatador coronario como diltiazem y está presente en plasma a concentraciones de 10 a 20 de diltiazem padre. Sin embargo, estudios recientes que emplean métodos analíticos sensibles y específicos han confirmado la existencia de varias rutas metabólicas secuenciales de diltiazem. Hasta nueve metabolitos de diltiazem se han identificado en la orina de los seres humanos. mediciones totales de radiactividad después de la administración única dosis intravenosa en voluntarios sanos sugieren la presencia de otros metabolitos no identificados. Estos metabolitos se excretan más lentamente (con una vida media de la radiactividad total de aproximadamente 20 horas), y alcanzan concentraciones en exceso de diltiazem. Los estudios de unión demuestran HCl diltiazem es de 70 a 80 unido a proteínas plasmáticas. Los estudios de unión de ligandos competitivos también han demostrado la unión no se ve afectada por las concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, ácido salicílico, o warfarina HCl diltiazem. Un estudio que comparó pacientes con función hepática normal a los pacientes con cirrosis que recibieron diltiazem de liberación inmediata encontró un aumento en la eliminación de diltiazem vida media y un aumento del 69 en la biodisponibilidad en los pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina de 50 ml / min) que recibieron diltiazem de liberación inmediata habían aumentado ligeramente las concentraciones de diltiazem en comparación con los pacientes con función renal normal. In vitro in vitro cuando se compara con un régimen de comprimidos de liberación inmediata en estado estacionario, aproximadamente 93 de fármaco se absorbe en el clorhidrato de diltiazem de liberación prolongada cápsulas formulación. Cuando las cápsulas de liberación prolongada de clorhidrato de diltiazem se administró junto con un desayuno de alto contenido de grasa, el grado de absorción de diltiazem no se vio afectada T, sin embargo, se produjo un poco antes. La eliminación aparente vida media después de la administración única o múltiple es de 4 a 9,5 horas (media 6,5 ​​horas). de clorhidrato de diltiazem Las cápsulas de liberación prolongada. de clorhidrato de Diltiazem max cápsulas de liberación prolongada demuestran una farmacocinética no lineal. A medida que la dosis diaria de clorhidrato de diltiazem cápsulas de liberación prolongada se incrementa desde 120 hasta 540 mg, hubo un aumento más que proporcional en las concentraciones plasmáticas de diltiazem como se evidencia por un aumento de AUC, C y C de 6,8, 6 y 8,6 veces, respectivamente , durante 4,5 veces aumento de la dosis mínima y máxima